小鼠肝脏高精度时空图谱构建成功

4月30日，记者从华大生命科学研究院获悉，该院研究团队利用自研时空组学技术和单细胞转录组测序技术，构建出小鼠肝脏高精度时空图谱。这一图谱分别揭示了小鼠肝脏稳态的空间分子特征，以及肝部分切除、胆汁淤积损伤与修复过程中的复杂分子机制。两项研究从不同角度解析了肝脏损伤与再生复杂机制，有望为肝脏疾病治疗及肝脏再生与移植提供新思路和新策略。两项研究成果均发表于《自然・遗传学》。

肝小叶是哺乳动物肝脏结构和功能的基本单元。成人肝脏由50万到100万个肝小叶组成，在每个肝小叶中，血液从门脉区流向中央静脉区，其营养物质、激素、细胞、生长因子等呈现梯度变化。这使得肝小叶不同空间位置上的细胞具有不同的生物学功能。

此前，研究团队与多家科研机构基于时空组学技术，探索出肝脏稳态和肝部分切除再生机制。通过对正常肝脏和70%切除后的肝脏开展研究，团队以纳米级别空间分辨率构建了连续的肝小叶网络，揭示小鼠稳态肝脏中细胞类型、基因表达和微环境信号空间特征，以及肝脏被部分切除后如何协调准确再生。

此外，研究团队首次发现肝脏中存在约50―200微米免疫微结构。通过对其定位并解析免疫细胞组成，团队发现，该结构主要由T细胞和单核细胞组成。

通过对70%切除后的肝脏再生过程进行分析，团队发现并验证了一系列参与肝脏分区维持关键转录因子，并阐明肝再生过程中代谢及细胞间调控网络在空间上的协调机制。杭州华大生命科学研究院副研究员赖毅维说，该研究为正确理解肝脏稳态和再生提供了丰富的数据资源。

胆汁淤积由胆汁分泌及排泄障碍引起，严重时可导致胆囊炎、肝硬化、肝衰竭等一系列疾病。此前研究发现，胆汁淤积损伤后，门静脉区肝细胞会重编程为肝祖样细胞，辅助肝脏再生。随着损伤结束，肝脏修复开始，肝细胞大量增殖。这一现象主要发生在中央静脉区，但控制这种增殖的机制尚不明确。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心研究员惠利健研究组联合杭州华大生命科学研究院，以细胞水平空间分辨率构建出小鼠胆汁淤积损伤与再生的时空转录组图谱，揭示该过程中损伤响应和微环境信号的时空动态变化特征。研究团队采用药物诱导小鼠肝脏损伤，模拟人类胆汁淤积损伤病症。通过对门静脉区域空间互作进行分析，团队发现，胆管细胞在胆汁淤积损伤中充当信号枢纽，参与整合门静脉区微环境中的细胞互作，与该区域免疫细胞重塑和肝细胞重编程高度相关。

借助华大时空组学技术，研究团队揭示了肝细胞重编程过程中肝祖样细胞的两种亚型。此外，研究发现了能够限制肝细胞增殖的重要因子，为解析肝脏区域性损伤及胆管相关疾病治疗提供了新视角和可能的新靶点。

“两项研究分别采用部分肝切除和药物诱导的肝脏损伤方式开展，研究发现互为补充，在不同层面回答了肝脏损伤再生的问题，共同构建了一个全面的肝脏参考图谱。”惠利健说。（记者罗云鹏）